Criticare.chat.ru logo журнал Интенсивная терапия - анестезиология, реаниматология, интенсивная терапия, неонатология

переводные статьи и обзоры по анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии, текущие зарубежные гайдлайны

<< вернуться на главную .::. CRITICARE.chat.ru .::. анестезиология и реаниматология

the Journal of Applied Research
in Clinical and Experimental Therapeutics

Оценка альвеолярного цитокинового ответа на аспирацию желудочного содержимого


Akella Chendrasekhar, MDa Gregory A. Timberlake, MDa Ganga Prabhakar, MDb Leon S. Barringer, DVMc

Department of Surgery Education, Iowa Methodist Medical Center, Des Moines, IA
Department of Surgery, West Virginia University, Morgantown, WV
School of Agriculture, West Virginia University, Morgantown, WV



ВВЕДЕНИЕ

  Аспирация - осложнение, которого очень опасаются в отделениях интенсивного ухода (ICUs). Число случаев легочной аспирации желудочного содержимого в популяции больных ICU, получающих энтеральное питание широко варьирует, в пределах от 0.8 % до 77% [1-4]. Аспирация связана с двумя основными вредными последствиями, пневмонитом и пневмонией. Случаи нозокомиальной пневмонии у ICU пациентах на искусственной вентиляции колеблются в пределах от 21% до 38% [5]. Высокая заболеваемость и уровень смертности (от 30 % до 60 %) связанные с аспирационной пневмонией и пневмонитом - результат объединения эффектов предшествующего заболевания, степени острой обструкции воздухоносных путей, и прямого химического повреждения легких [6]. Аспирация не может быть клинически распознана, если она не сопровождается респираторным дистрессом. Симптомы, свидетельствующие об аспирации могут проявляться только через несколько часов после эпизода [7], что еще более затрудняет логическую связь между провоцирующим эпизодом и симптомами. Аспирация также считается сильным общим фактором риска в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [8]. Huxley, и коллеги показали, что у пациентов с угнетенными уровнями сознания увеличен риск аспирации по сравнению с пациентами в сознании (70 % против 45 %, соответственно) [9]. Травмы и критические состояния могут еще более увеличивать риск аспирационного повреждения, увеличивая желудочную секрецию и уровень кислотности желудочного содержимого. Поскольку лечение легочной аспирации в значительной степени является эффективным, раннее обнаружение альвеолярного повреждения может позволять более агрессивное лечение с возможным предотвращением вредных последствий.
  Было показано, что кислотная аспирация увеличивает альвеолярное содержание белка, и скопление легочных макрофагов с последующей активацией различными путями [10-12]. Уровни тканевых цитокинов могут быть непосредственно связаны с дальнейшим накоплением и активацией легочных макрофагов, таким образом приводя к дальнейшему повреждению легкого. Цитокины - белки низкого молекулярного веса, продуцируемые активированными иммунными клетками (например, фактор некроза опухоли [TNF], интерлейкины). Было показано, что эти цитокины индуцируют и увеличивают воспалительный ответ на различные виды повреждения, включая геморрагический и эндотоксический шок [13,14]. Однако, альвеолярные цитокины (тканевой уровень) не изучался в качестве маркера для обнаружения аспирационного повреждения.
  Было показано, что уровни альвеолярных и системных цитокинов (TNF-a, интерлейкина-6 [IL-6]) остро изменяются (в пределах от 1 до 2 часов) в ответ на альвеолярное повреждение. Предварительные данные показывают соответствие уровней цитокинов в бронхоальвеолярном лаваже (BAL) последующему развитию и тяжести ОРДСВ у пациентов высокого риска [15,16].
  Мы предположили, что уровни цитокинов, полученные из BAL жидкости у свиней, подвергшихся аспирации желудочного сока будут существенно более высокими по сравнению с аспирацией солевого раствора на модели аспирационного повреждения у свиней. Уровни цитокинов коррелируют с уровнями миелопероксидазы (МРО) в BAL (маркер тканевого повреждения) в этой модели.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

  Этот протокол был одобрен Университетским комитетом по использованию лабораторных животных. Уход за животными проводился в соответствии с соответствующими руководствующими принципами Национальных Институтов Здоровья. Десять взрослых свиней смешанной породы, весом от 75 до 85 кг, не получали пищу в течение ночи, но имели свободный доступ к воде. В день эксперимента, животные были первоначально обезболены внутримышечным введением телазола (4 мг/кг). Внутривенный доступ был получен катетеризацией вены уха, и анестезия была продолжена внутривенным введением пентобарбитала натрия (от 3 до 5 mg/kg/hr). У животных была интубирована трахея и они механически вентилировались. Аппарат ИВЛ был отрегулирован, на поддержание постоянного уровня углекислого газа (эукарбии) и Po2 не менее 100 мм Hg.
  Желудочный сок (pH = 4.57) от одной из голодающих свиней был забран при помощи орогастрального зонда, и служил как материал для изучения аспирации (1 мл/кг) для свиней в группе изучения (n = 5). Солевой раствор (pH = 4.5, 1 мл/кг) был инстиллирован в эндотрахеальную трубку контрольных животных (n = 5).
  Бронхоальвеолярный лаваж был забран с 50 мл физиологического раствора, используя не бронхоскопический лаважный катетер (BALCATH, Ballard Medical Products, Draper, Штат Юта) заведенный через эндотрахеальную трубку. BAL был забран непосредственно до и спустя 1 час после вливания солевого раствора или желудочного сока. В полученной жидкости оценивался уровень альбумина, TNF, и IL-6 используя коммерчески доступные комплекты ELISA (Genzyme, Кембридж, Мass) и уровень MPO. Уровни цитокинов (TNF и Il-6) (в пг/мл) оценивались на основе кривой стандартизации, используя человеческие цитокины. Все исследования дублировались. Статистический анализ был выполнен, используя усредненные значения для изучения основного уровня и постаспирационных уровней. Постаспирационные показатели сравнивались с основными, используя односторонний анализ переменных с повторными измерениями. Статистически значимым порогом принимался P < .05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

  Два последовательных BAL до и после аспирации были успешно забраны у всех животных. Средний объем возмещения BAL был 32 мл, колеблясь в пределах от от 25 до 40 мл. Никаких существенных изменений в оксигенации или вентиляции животных не было отмечено в течение изучения.
  Уровни TNF статистически не изменялись до и после аспирации солевого раствора (124.0 + 15.0 пг/мл против 136.0 + 18.0 пг/мл, P = не существенна). Однако, аспирация желудочного сока приводила к существенным изменениям уровней TNF, увеличивающимся от 136.0 + 17.0 pg/mL к 915.0 + 26.0 pg/mL (P < .05; Таблица 1).
  Уровни IL-6 были увеличены при аспирации как солевого раствора, так и желудочного сока. В случае с солевым раствором, изменение со 128.0 + 18.0 пг/мл до 193.0 + 52.0 пг/мл не было статистически значимым. Напротив, аспирация желудочного сока привела к повышению уровня IL-6 от 115.0 + 19.0 pg/mL до 1217.0 + 25.0 пг/мл (P < .05; Таблица 1).
  Такое увеличение уровней цитокинов коррелировало с увеличением в BAL активности MPO, отмеченное при аспирации желудочного сока, но не при аспирации солевого раствора (Таблица 1).
  К нашему большому удивлению, уровень в BAL альбумина не показывал никаких существенных различий при аспирации солевого раствора и желудочного сока (Таблица 1).
  Желудочный сок, используемый для легочной аспирации, был проверен на наличие TNF, IL-6, и активность MPO и в нем не было обнаружено никаких обнаружимых уровней.

ОБСУЖДЕНИЕ

  Аспирация - это опасное осложнение в ICU. Случаи аспирации в легкие стремления желудочного содержимого в популяции больных ICU, получающих энтеральное питание широко варьирует, в пределах от 0.8 % до 77 %.1-4, высокая заболеваемость и уровни смертности (от 30 % до 60 %), связанные с аспирацией - результат объединенных эффектов предшествующего заболевания предрасположения, степени острой обструкции воздухоносных путей и прямого химического повреждения легких. Симптомы, свидетельствующие об аспирации могут проявляться только через несколько часов после эпизода, что еще более затрудняет логическую связь между провоцирующим случаем и симптомами. Аспирация также считается сильным общим фактором риска в развитии острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Huxley, и коллеги показали, что у пациентов с угнетенными уровнями сознания увеличен риск аспирации по сравнению с пациентами в сознании (70 % против 45 %, соответственно). Травмы и критические состояния могут еще более увеличивать риск аспирационного повреждения, увеличивая желудочную секрецию и уровень кислотности желудочного содержимого. Поскольку лечение легочной аспирации в значительной степени является эффективным, раннее обнаружение альвеолярного повреждения может позволять более агрессивное лечение с возможным предотвращением вредных последствий.
  Отсутствие изменений в oксигенации и вентиляции, наблюдаемые у наших животных с аспирацией желудочного сока не удивил нас, учитывая коварный характер аспирационного повреждения и относительно не кислого pH аспирированной жидкости. Повышение уровней альвеолярных цитокинов может вести к появлению отсроченных симптомов, как описано в клинической литературе [3,4]
  Анализ цитокинов был значительно упрощен появившихся недавно коммерчески доступных комплектов ELISA для мышиных и человеческих цитокинов. Было показано, что цитокины свиней являются взаимно-реактивными с человеческими цитокинами. Проверка ценности ELISA для человеческих цитокинов на модели свиней была проведена для TNF-a, используя биологическую пробу [17]. Свиной IL-6 показывает существенную гомологичность с человеческим IL-6 и перекрестно реагирует с ним, при использовании ELISA комплектов для человека; однако, проверка при помощи биологической пробы не была выполнена из-за технических проблем.17
  Уровни альвеолярных цитокинов остро изменялись (в пределах 1 часа) в ответ на вентиляцию с высоким давлением и высоким объемом [11]. Уровни системных цитокинов (TNF-a, IL-6), как было показано, меняются с отсроченным по времени курсом, в ответ на связанное с аспирацией кислотное альвеолярное повреждение [12]. Было обнаружено, что цитокины являются полезными маркерами тяжести повреждения в различных клинических ситуациях. Измерение альвеолярных уровней альбумина, показало повышение их при кислотном повреждении [10]. Поэтому, при нашей переоценке с уровнем некислого pH, отсутствие увеличения уровней альвеолярного альбумина - не оказалось удивительным.
  Происхождение этих цитокинов не совсем ясно, поскольку ожидаемая временная шкала для накопления альвеолярных макрофагов (если мы предполагаем, что альвеолярные макрофаги продуцируют эти цитокины) кажется, не соответствует увеличению уровней цитокинов, отмеченному в этом эксперименте. Однако, альвеолярная активность MPO была повышена и по всей вероятности, коррелировала с присутствием цитокинов. Другое объяснение могло бы быть - происхождение этих цитокинов из эндотелиальных клеток. Альвеолярные уровни цитокинов могут предоставить эффективный способ для того, чтобы наблюдать за последующим увеличением накопления и активации легочных макрофагов. Если прямая корреляция аспирации с уровнями цитокинов, наблюдаемая в нашем исследовании воспроизводима и у людей, соответствие уровней цитокинов в BAL с аспирационным повреждением позволила бы более агрессивный, направленный терапевтический подход. Иначе говоря, если уровни альвеолярных цитокинов действительно увеличиваются при существенном аспирационном повреждении и не увеличиваются при незначительном ущербе, может быть установлен соответствующий алгоритм лечения. Он мог бы включать более агрессивный легочный уход и антибиотикотерапию у пациентов со значительным повреждением. Напротив, у большинства пациентом с меньшим повреждением, такой цитокиновый анализ позволил бы более рентабельный подход с экономией затрат.
  Наши предварительные данные, исследующие принудительную аспирацию желудочного сока, показали существенное повышение уровней альвеолярных TNF-a и ИЛ-6 по сравнению с основным уровнем. Было показано, что кислотное повреждение при аспирации приводит к повышению уровней системного TNF [12]; однако, наше исследование было первым, в котором изучались альвеолярные уровни цитокинов при этом типе повреждения (т.е, в котором содержимое желудочного сока [протеолитические ферменты, и т.д] может причинять повреждение в противоположность кислотности, поскольку уровень pH не был очень кислым). Ассоциация между уровнями цитокинов BAL и аспирацией желудочного сока основана скорее на относительном изменении их уровней, чем на точных значениях, поскольку наши кривые стандартизации были основаны на человеческих цитокинах, измеряемых комплектами ELISA. Мы должны были бы предположить, что взаимная реактивность цитокинов приближается к 100 % для того, чтобы опираться на точные числа. Различные комплекты ELISA основаны на поглощении света определенной длины волны. Точные уровни определенного цитокина основаны на экстраполяции от стандартизированной подготовленной кривой, используя известные уровни человеческих цитокинов. Если бы мы проверяли для человеческих уровней цитокинов, экстраполяция по этой стандартной кривой была бы точна; однако, мы производим оценку свиных цитокинов, используя стандартную кривую, полученную на человеческих цитокинах. Мы допускаем большую степень взаимной реактивности цитокинов, хотя некоторый степень ошибки все таки может присутствовать. Эта ошибка должна была быть исправлена, поскольку мы использовали каждое животное в качестве его собственного контроля на базовой линии. Таким образом, явно наблюдается относительное изменение показателей при аспирации по сравнению с базовым уровнем.
  Другим недостатком этих данных является то, что схожие изменения клинически трудно использовать, поскольку в большинстве случаев повреждение не проявляет себя перед возникновением. Это - обычная проблема, которая возникает при переносе с животных моделей на условия больного человека. Однако, эта проблема может быть преодолена у некоторых пациентов высокого риска, при помощи измерения базового уровня перед началом механической вентиляции. Если у пациента в последствии предположительно произошла аспирация, можно повторно забрать BAL и проверить уровни цитокинов на возможное повышение. Могут возникнуть другие проблемы, связанные с использованием таких чувствительных маркеров как уровни цитокинов. Было показано, что альвеолярные уровни цитокинов быстро повышаются (за 60 минут) при повреждении вентиляции с большим объемом, высоким давлением [11]. Поскольку изменение альвеолярных цитокинов может быть связано с работой аппарата ИВЛ, у механически вентилируемых пациентов обнаружение аспирации может быть затруднено. Раннее повышение уровней альвеолярных цитокинов было отмечено в предварительных данных, при изучении различных установок аппарата ИВЛ нашей группой также [18], хотя постоянство этих изменений в течение времени остается неясным.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  Раннее повышение уровней цитокинов в BAL было отмечено в популяции людей высокого риска, и было показано в некоторых группах, в качестве фактора прогнозирующего последующее серьезное повреждение легкого [15,16]. Потенциальная выгода раннего обнаружения тяжелого аспирационного повреждения состоит в том, что медицинское вмешательство (реанимация, и поддерживающая терапия) могут быть более агрессивными и сфокусированными. Необходимыми являются дальнейшие гистологические исследования по классификации повреждения и исследования, описывающие отношения между повышением уровней цитокинов и повреждение легкого.

Таблица 1 Цитокины бронхоальвеолярного лаважа при повреждении кислой аспирацией

  Фактор некроза опухоли (пг/мл) Интерлейкин-6 (пг/мл) Миелопероксидаза (U/мл) Альбумин (мг/дл)
BAL перед аспирацией сол. Раствора (n = 5) 124 + 15 128 + 18 0.34 + 0.07 2.6 + 0.3
BAL после аспирации сол. Раствора (n = 5) 136 + 18* 193 + 52* 0.38 + 0.06* 2.8 + 0.5*
BAL перед аспирацией желудочного сока (n = 5) 136 + 17 115 + 19 0.34 + 0.08 2.7 + 0.3
BAL после аспирации желудочного сока (n = 5) 915 + 26+ 1217 + 25+ 1.30 + 0.11+ 2.8 + 0.4*

*P = не значительно.
+P < .05, значение + SEM
BAL = bronchoalveolar lavage.


ССЫЛКИ :

1. Cataldi-Betcher EL, Seltzer MH, [AU: PROVIDE ONE MORE AUTHOR NAME] et al: Complications during enteral nutritional support: A prospective study. JPEN 7:546, 1983.

2. Metheny NA, Eisenberg P, Spies M: Aspiration pneumonia in patients fed through nasoenteral tubes. Heart Lung 15:526, 1986.

3. Kingston GW, Phang PT, Leathley MJ: Increased incidence of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients with subclinical aspiration. Am J Surg 161:589, 1991.

4. Elpern EH, Jacobs ER, Bone RC: Incidence of aspiration in tracheally intubated adults. Heart Lung 16:257, 1987.

5. Craven DE, Kunches LM, Kilinsky V, et al: Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation. Am Rev Respir Dis 133:792, 1986.

6. Kirsch CM, Sanders A: Aspiration pneumonia, medical management. Otolaryngol Clin North Am 21:677, 1988.

7. Kinni ME, Stout MM: Aspiration pneumonitis: Predisposing conditions and prevention. J Oral Maxillofac Surg 44:378, 1986.

8. Pepe PE, Potkin RT, Reus DH, et al: Clinical predictors of the adult respiratory distress syndrome. Am J Surg 144:124, 1982.

9. Huxley EJ, Viroslav J, Gray WR, et al: Pharyngeal aspiration in normal adults and patients with depressed consciousness. Am J Med 64:564, 1978.

10. Kennedy TP, Johnson KJ, Kunkel RG, et al: Acid aspiration lung injury in the rat: Biphasic pathogenesis. Anesth Analg 69:87, 1989.

11. Valenza F, Ribeiro SP, Slutsky AS: Large volume high pressure mechanical ventilation upregulates the production of tumor necrosis factor–a in an ex-vivo rat septic lung model. Crit Care Med 23S:A159, 1995.

12. Rabinovici R, Neville LF, Abdullah F, et al: Aspiration induced lung injury: Role of complement. Crit Care Med 23:1405, 1995.

13. Danner RL, Natanson C, Suffredini AE, et al: Microbial toxins: Role in the pathogenesis of septic shock and multiple organ failure, in Bihari DI, Cerra FB (eds): Multiple Organ Failure. Fullerton, CA, Society of Critical Care Medicine, 1989, p 151.

14. Chaudry IH, Ayala A, Ertel W, et al: Hemorrhage and resuscitation: Immunological aspects. Am J Physiol 259:R663, 1990.

15. Meduri GU, Headley S, Kohler G, et al: Persistent elevation of inflammatory cytokines predicts a poor outcome in ARDS. Chest 107:1062, 1995.

16. Antonelli M, Raponi G, Lenti L, et al: Leukotrienes and alpha tumor necrosis factor levels in the bronchoalveolar lavage fluid of patient at risk for the adult respiratory distress syndrome. Minerva Anestesiologica 60:419, 1994.

17. Vandermeer TJ, Menconi MJ, O’Sullivan BP, et al: Bactericidal/permeability increasing protein ameliorates acute lung injury in porcine endotoxemia. J Appl Physiol 76:2006, 1994

18. Chendrasekhar A, Prabhakar G, Timberlake GA: Alveolar cytokine responses to different modes of mechanical ventilation in acute lung injury. FASEB J 10:A108, 1996.


Перевод и web-дизайн - Зубарев Александр

ключевые слова : пневмония, системное воспаление, анестезиология и реаниматология, анестезия, реанимация, врачи анестезиологи-реаниматологи, аспирационная пневмония, цитокины, реанимационно-анестезиологическая служба, врачи анестезиологи-реаниматологи, хирургия поджелудочной железы, хирургическое альвеолярный эпителий, отделения анестезиологии-реанимации, сепсис, мониторинг в анестезиологии и реаниматологии, синдромы в анестезиологии и реаниматологии, системное воспаление, медиаторы воспаления, фактор некроза опухолей, анестезиология, мониторинг в анестезиологии, методы диагностики тяжелой инфекции, ссылки на сайты по анестезиологии-реаниматологии, бесплатные журналы по анестезиологии, реаниматологии, лечению боли и седации

ICJ.ru :


CRITICARE.chat.ru - анестезиология и реаниматология, 2006 г.
Rambler's Top100     ТОП10